TEPADINA 400 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion, boîte de 1 poche bicompartimentée de 400 ml

Dernière révision : 13/06/2024

Taux de TVA : 2.1%

Laboratoire exploitant : ACCORD HEALTHCARE FRANCE

Source : Base Claude Bernard

TEPADINA est indiqué, en association avec d'autres chimiothérapies :

  • avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI), comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), dans les maladies hématologiques de patients adultes et pédiatriques ;
  • lorsqu'une chimiothérapie intensive avec support d'une GCSH est appropriée pour le traitement de tumeurs solides chez les patients adultes et pédiatriques.

Hypersensibilité au principe actif.
Grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).
Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins vivants viraux ou bactériens (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La conséquence du traitement par le thiotépa à la posologie recommandée est une myélosuppression profonde, apparaissant chez tous les patients. Il peut se développer une granulocytopénie, une thrombocytopénie ou une anémie sévère, ou une combinaison quelconque de plusieurs de ces effets. Il est indispensable d'effectuer fréquemment des numérations sanguines complètes, notamment des formules leucocytaires et des numérations des plaquettes, pendant le traitement et jusqu'à la guérison. Il convient de recourir à la transfusion de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu'à l'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques tels que le G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor), si elles sont médicalement indiquées. Des numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes sont recommandées pendant le traitement par le thiotépa et après la greffe pendant au moins 30 jours.

Une utilisation prophylactique ou empirique d'agents anti-infectieux (anti-bactériens, anti-fongiques, anti-viraux) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge d'infections pendant la période de neutropénie.

Le thiotépa n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa étant essentiellement métabolisé par le foie, il convient de prendre des précautions lorsqu'il est utilisé chez des patients qui présentent une insuffisance préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Lors du traitement de ces patients, il est recommandé de veiller à ce que les transaminases, les phosphatases alcalines et la bilirubine sériques soient surveillées régulièrement après la greffe, pour une détection rapide d'une hépatotoxicité.

Les patients qui ont reçu au préalable une radiothérapie, supérieure ou égale à trois cycles de chimiothérapie, ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure, peuvent avoir un risque augmenté de maladie hépatique veino-occlusive (voir rubrique Effets indésirables).

La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques et la fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients sous thiotépa.

Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladies rénales et une surveillance périodique de la fonction rénale doit être envisagée pendant le traitement par le thiotépa.

Le thiotépa pourrait induire une toxicité pulmonaire susceptible de s'ajouter aux effets produits par d'autres agents cytotoxiques (busulfan, fludarabine et cyclophosphamide) (voir rubrique Effets indésirables).

Une irradiation cérébrale ou craniospinale préalable peut contribuer à induire des réactions toxiques graves (par ex. encéphalopathie).

L'augmentation du risque de malignité secondaire avec le thiotépa, cancérogène connu chez l'homme, doit être expliquée au patient.

Une utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (à l'exception des vaccins contre la fièvre jaune), de phénytoïne et de fosphénytoïne n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec du cyclophosphamide, lorsque les deux médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être administré après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Pendant l'utilisation concomitante de thiotépa et d'inhibiteurs du cytochrome CYP2B6 ou CYP3A4, les patients doivent faire l'objet d'un suivi rigoureux des signes cliniques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa pourrait diminuer la fécondité masculine ou féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la cryoconservation de spermatozoïdes avant le début du traitement et ne pas concevoir d'enfant au cours et pendant l'année qui suit l'arrêt du traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

TEPADINA 400 mg contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium par poche, ce qui équivaut à 70,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

TEPADINA 200 mg contient 709 mg (30,8 mmol) de sodium par poche, ce qui équivaut à 35,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Résumé du profil d'innocuité 

La sécurité du thiotépa a été examinée dans le cadre d'une revue des événements indésirables rapportés dans des publications de données issues d'essais cliniques. Dans ces études, 6 588 patients adultes et 902 patients pédiatriques au total ont reçu du thiotépa pour un traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Des toxicités graves affectant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de greffe. Ces conséquences comprennent l'infection et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui, bien que non directement liées, représentaient les principales causes de morbidité et de mortalité, en particulier dans la GCSH allogénique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les différents traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont les suivants : infections, cytopénie, GVHD aiguë et GVHD chronique, troubles gastro-intestinaux, cystite hémorragique et inflammation des muqueuses.

Leuco-encéphalopathie
Des cas de leuco-encéphalopathie ont été observés chez des adultes et des enfants traités par le thiotépa et ayant des antécédents de chimiothérapies multiples, incluant notamment le méthotrexate et la radiothérapie. Certains cas ont connu une issue fatale.

Liste des effets indésirables

Adultes

Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients adultes à une fréquence supérieure à un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence. Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de
systèmes
d'organes 		Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence
indéterminée
Infections et
infestations 		Augmentation de
la sensibilité aux
infections
Sepsis
Syndrome du
choc toxique
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées (incl
kystes et polypes)
Malignité
secondaire liée au
traitement

Affections
hématologiques et
du système
lymphatique 		Leucopénie
Thrombocytopénie
Neutropénie
fébrile
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie


Affections du
système
immunitaire 		Réaction aiguë du
greffon contre
l'hôte
Réaction
chronique du
greffon contre
l'hôte 		Hypersensibilité



Affections
endocriniennes


Hypopituitarisme



Troubles du
métabolisme et de
la nutrition 		Anorexie
Diminution de
l'appétit
Hyperglycémie




Affections
psychiatriques 		État de confusion
Modifications de
l'état mental 		Anxiété Délire
Nervosité
Hallucination
Agitation


 
Affections du
système nerveux 		Sensation de
vertige
Céphalées
Vision trouble
Encéphalopathie
Convulsion
Paresthésie 		Anévrisme
intracrânien
Trouble
extrapyramidal
Trouble cognitif
Hémorragie
cérébrale


Leuco-
encéphalopathie
Affections
oculaires 		Conjonctivite Cataracte



Affections de
l'oreille et du
labyrinthe 		Baisse de
l'audition
Ototoxicité
Acouphènes




Affections
cardiaques 		Arythmie Tachycardie
Insuffisance
cardiaque 		Cardiomyopathie
Myocardite


 
Affections
vasculaires 		Lymphœdème
Hypertension 		Hémorragie
Embolie



Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales 		Syndrome de
pneumonie
idiopathique
Épistaxis 		Œdème
pulmonaire
Toux
Pneumonite 		Hypoxie


 
Affections gastro-
intestinales 		Nausées
Stomatite
Oesophagite
Vomissements
Diarrhée
Dyspepsie
Douleurs
abdominales
Entérite
Colite 		Constipation
Perforation
gastro-intestinale
Iléus 		Ulcère gastro-
intestinal


 
Affections
hépatobiliaires 		Maladie veino-
occlusive
hépatique
Hépatomégalie
Ictère




Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané 		Éruption
Prurit
Alopécie 		Érythème Trouble de la
pigmentation
Psoriasis
érythrodermique 		Eruptions
cutanées toxiques
sévères, y
compris des cas
de syndrome de
Stevens-Johnson
et de nécrolyse
épidermique
toxique
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques 		Dorsalgie
Myalgie
Arthralgie




Affections du rein
et des voies
urinaires 		Cystite
hémorragique 		Dysurie
Oligurie
Insuffisance
rénale
Cystite
Hématurie



Affections des
organes de
reproduction et du
sein 		Azoospermie
Aménorrhée
Hémorragie
vaginale 		Symptômes de
ménopause
Infécondité
féminine
Infécondité
masculine



Troubles généraux
et anomalies au
site
d'administration 		Pyrexie
Asthénie
Frissons
Œdème généralisé
Inflammation au
site d'injection
Douleur au site
d'injection
Inflammation des
muqueuses 		Insuffisance
multi-organes
Douleurs



Investigations Prise de poids
Augmentation de
la bilirubine
sanguine
Augmentation des
transaminases
Augmentation de
l'amylase
sanguine 		Augmentation de
la créatinine
sanguine
Augmentation de
l'urée sanguine
Augmentation de
la gamma-
glutamyltransférase
Augmentation des
phosphatases
alcalines
sanguines
Augmentation de
l'aspartate
aminotransférase



Population pédiatrique 

Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients pédiatriques à une fréquence supérieure à un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence. Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d'organes Très fréquent Fréquent Fréquence
indéterminée
Infections et infestations Augmentation de
la sensibilité aux
infections
Sepsis 		Purpura
thrombocytopénique
Tumeurs bénignes, malignes et non
précisées (incl kystes et polypes)
Malignité
secondaire liée au
traitement
Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytopénie
Neutropénie
fébrile
Anémie
Pancytopénie
Granulocytopénie

Affections du système immunitaire Réaction aiguë du
greffon contre
l'hôte
Réaction
chronique du
greffon contre
l'hôte

Affections endocriniennes Hypopituitarisme
Hypogonadisme
Hypothyroïdisme

Troubles du métabolisme et de la
nutrition 		Anorexie
Hyperglycémie

Affections psychiatriques Modifications de
l'état mental 		Trouble mental dû
à l'état médical
général
Affections du système nerveux Céphalées
Encéphalopathie
Convulsion
Hémorragie
cérébrale
Baisse de la
mémoire
Parésie 		Ataxie Leuco-
encéphalopathie
Affections de l'oreille et du labyrinthe Baisse de
l'audition

Affections cardiaques Arrêt cardiaque Insuffisance
cardiovasculaire
Insuffisance
cardiaque
Affections vasculaires Hémorragie Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Pneumonie Syndrome de
pneumonie
idiopathique
Hémorragie
pulmonaire
Œdème
pulmonaire
Épistaxis
Hypoxie
Arrêt respiratoire 		Hypertension
artérielle
pulmonaire
Affections gastro-intestinales Nausées
Stomatite
Vomissements
Diarrhée
Douleurs abdominales 		Entérite
Obstruction
intestinale

Affections hépatobiliaires

 Maladie veino-
occlusive
hépatique 		Insuffisance
hépatique


 
Affections de la peau et du tissu sous- cutané Éruption
Érythème
Desquamation
Trouble de la
pigmentation


Eruptions
cutanées toxiques
sévères, y
compris des cas
de syndrome de
Stevens-Johnson
et de nécrolyse
épidermique
toxique
Affections musculo-squelettiques et
systémiques 		Retard de
croissance



 
Affections du rein et des voies urinaires Troubles de la
vessie 		Insuffisance
rénale
Cystite
hémorragique


 
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Pyrexie
Inflammation des
muqueuses
Douleurs
Insuffisance multi-
organes



 
Investigations Augmentation de
la bilirubine
sanguine
Augmentation des
transaminases
Augmentation de
la créatinine
sanguine
Augmentation de
l'aspartate
aminotransférase
Augmentation de
l'alanine
aminotransférase 		Augmentation de
l'urée sanguine
Électrolytes
sanguins
anormaux
Augmentation du
taux de
prothrombine


 

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

PENDANT LA PERIODE DE NEUTROPENIE, envisager l'utilisation d'agents anti-infectieux (anti-bactériens, anti-fongiques, anti-viraux) pour la prévention et la prise en charge d'infections.
SURVEILLANCE :
- Numérations sanguines complètes, fréquentes, avec formules leucocytaires et numérations des plaquettes pendant le traitement et jusqu'à la guérison.
- Numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes pendant le traitement par le thiotépa et après la greffe pendant au moins 30 jours.
- Fonction cardiaque, régulièrement.
- Fonction rénale, périodiquement.
FEMMES EN AGE DE PROCREER :
- Réaliser un test de grossesse avant de commencer le traitement.
- Elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
INFORMER les HOMMES EN AGE DE PROCREER :
- Sur la possibilité de cryoconservation des spermatozoïdes avant de commencer le traitement.
- Ils ne doivent pas concevoir d'enfant au cours du traitement et pendant l'année qui suit l'arrêt du traitement.
INFORMER les patients de l'augmentation du risque de malignité secondaire avec ce traitement.

L'utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins vivants viraux ou bactériens est contre-indiqué.


Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant au cours du traitement et pendant l'année qui suit l'arrêt du traitement (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du thiotépa pendant la grossesse. Dans des études précliniques, il s'est avéré que le thiotépa, comme la plupart des agents alkylants, provoque une létalité embryofœtale et une tératogénicité (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par conséquent, le thiotépa est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement
On ignore si le thiotépa est excrété dans le lait maternel. En raison de ses propriétés pharmacologiques et de sa toxicité potentielle pour les nouveau-nés/nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par le thiotépa.

Fertilité
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa peut diminuer la fertilité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur une cryoconservation de spermatozoïdes avant de commencer le traitement (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Interactions spécifiques avec le thiotépa
Les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s'écouler entre l'interruption du traitement et la vaccination.

Le thiotépa semble être métabolisé via les cytochromes CYP2B6 et CYP3A4. Une co-administration d'inhibiteurs du CYP2B6 (par exemple clopidogrel et ticlopidine) ou du CYP3A4 (par exemple antifongiques azolés, macrolides tels qu'érythromycine, clarithromycine, télithromycine, et inhibiteurs de protéases) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du thiotépa et une diminution potentielle des concentrations du métabolite actif TEPA. Une co-administration d'inducteurs du cytochrome P450 (tels que rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) peut intensifier le métabolisme du thiotépa et entraîner ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif. Par conséquent, pendant l'utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments, les patients doivent faire l'objet d'un suivi clinique rigoureux.

Le thiotépa est un inhibiteur faible du CYP2B6 et peut donc potentiellement faire augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées via le CYP2B6, comme l'ifosfamide, le tamoxifène, le bupropion, l'éfavirenz et le cyclophosphamide. Le CYP2B6 catalyse la conversion métabolique du cyclophosphamide vers sa forme active, le 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP) et une co-administration de thiotépa peut donc conduire à une diminution des concentrations de 4-OHCP actif. Par conséquent, un suivi clinique doit être mis en place pendant l'utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments.

Contre-indications d'une utilisation concomitante
Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie généralisée fatale provoquée par le vaccin.

Plus généralement, les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s'écouler entre l'interruption du traitement et la vaccination.

Utilisation concomitante non recommandée
Vaccins vivants atténués (à l'exception du vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie systémique, pouvant être fatale. Ce risque est augmenté chez les sujets qui sont déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.

Un vaccin à virus inactivé doit être utilisé à la place, dans la mesure du possible (poliomyélite).

Phénytoïne : risque d'exacerbation de convulsions en raison de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne due au médicament cytotoxique ou risque d'augmentation de la toxicité et perte d'efficacité du médicament cytotoxique, en raison d'une intensification du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Utilisation concomitante à examiner
Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Les agents chimiothérapeutiques alkylants, y compris le thiotépa, inhibent la pseudocholinestérase plasmatique de 35 % à 70 %. L'action de la succinylcholine peut être prolongée de 5 à 15 minutes.

Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec le cyclophosphamide, lorsque les deux médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être donné après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide.

L'utilisation concomitante de thiotépa et d'autres agents myélosuppresseurs ou myélotoxiques (notamment cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, tréosulfan) peut augmenter le risque de réactions hématologiques indésirables, du fait du chevauchement des profils de toxicité de ces médicaments.

Interaction commune à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique en cas de malignité, l'utilisation d'un traitement anticoagulant est fréquente. La forte variabilité intra-individuelle de l'état de coagulation pendant une maladie maligne et l'interaction potentielle entre des anticoagulants oraux et une chimiothérapie anticancéreuse requièrent, en cas de décision de traiter le patient par des anticoagulants oraux, une augmentation de la fréquence de la surveillance INR (International Normalised Ratio ou rapport normalisé international).

L'administration de TEPADINA doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Posologie

TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d'autres chimiothérapies, chez des patients présentant des maladies hématologiques ou des tumeurs solides, préalablement à une GCSH.

La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie.

Adultes

GCSH AUTOLOGUE

Maladies hématologiques

La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.

Tumeurs solides

La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CANCER DE L'OVAIRE
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DES CELLULES GERMINALES
La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.

GCSH ALLOGÉNIQUE

Maladies hématologiques

La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LYMPHOME
La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MYÉLOME MULTIPLE
La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m2 (5 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée se situe entre 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours consécutifs avant GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.

Population pédiatrique

GCSH AUTOLOGUE

Tumeurs solides

La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)
La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.

GCSH ALLOGÉNIQUE

Maladies hématologiques

La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
LEUCÉMIE
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée se situe entre 200 mg/m2/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE
La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
MALADIES GÉNÉTIQUES
La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.
ANÉMIE FALCIFORME
La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.

Populations spéciales

Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le thiotépa et ses métabolites étant faiblement excrétés dans l'urine, il n'y a pas de recommandation de modification de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique
Le thiotépa n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa étant principalement métabolisé par le foie, il convient d'être prudent lorsqu'il est utilisé chez des patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Il n'y a pas de recommandation de changement de la dose pour les modifications passagères des paramètres hépatiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients âgés
L'administration de thiotépa n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients âgés. Toutefois, dans des études cliniques, une certaine proportion de patients de plus de 65 ans ont reçu la même dose cumulée que les autres patients. Aucun ajustement de la dose n'a été jugé nécessaire.

Mode d'administration

TEPADINA est destiné à une utilisation intraveineuse uniquement. Ce doit être administré par un professionnel de santé compétent, par perfusion intraveineuse d’une durée de 2 à 4 heures via un cathéter veineux central.
La poche ne doit être retirée de l'emballage en aluminium qu'immédiatement avant son utilisation. 

TEPADINA 200 mg
Si nécessaire, la dose de TEPADINA doit être ajustée en fonction de son application spécifique.
Si la dose requise calculée est supérieure à 200 mg mais inférieure à un multiple de 200 mg, il est demandé à l'utilisateur d'ajouter les mg nécessaires depuis des flacons de TEPADINA en utilisant un port dédié de TEPADINA 200 mg.
Si la dose requise calculée est inférieure à 200 mg, il est demandé à l’utilisateur de retirer les mg inutiles de solution complètement reconstituée à 1 mg/mL ou d’installer une pompe à perfusion avec la quantité en mL de médicament à administrer.

TEPADINA 400 mg
Si nécessaire, la dose de TEPADINA doit être ajustée en fonction de son application spécifique.
Si la dose requise calculée est supérieure à 400 mg mais inférieure à un multiple de 400 mg, il est demandé à l'utilisateur d'ajouter les mg nécessaires depuis des flacons de TEPADINA en utilisant un port dédié de TEPADINA 400 mg.
Si la dose requise calculée est inférieure à 400 mg, il est demandé à l’utilisateur de retirer les mg inutiles de solution complètement reconstituée à 1 mg/mL ou d’installer une pompe à perfusion avec la quantité en mL de médicament à administrer.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. Il est donc recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel de la solution de thiotépa avec la peau, laver immédiatement la zone exposée abondamment à l'eau et au savon. En cas de contact accidentel de thiotépa avec des muqueuses, rincer les zones exposées abondamment à l'eau (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Durée de conservation :

Poche inactivée
2 ans.

Après activation de la poche et reconstitution
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après activation et reconstitution.

Il a été démontré que le produit reconstitué dans la poche activée présente une stabilité chimique, et physique jusqu'à 48 heures entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 6 heures à une température de 25°C.

En cas d'utilisation différée, l'utilisateur doit veiller aux durées et aux conditions de conservation en cours d'utilisation jusqu'au moment de son emploi ; normalement la conservation ne doit pas dépasser la durée mentionnée ci-dessus, une fois que le produit a été reconstitué dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Pour protéger la poche d'une activation, la conserver dans son emballage en aluminium.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique Durée de conservation.

TEPADINA est instable en milieu acide.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec le thiotépa. Les effets indésirables attendus en cas de surdosage sont une myéloablation et une pancytopénie.
Il n'y a pas d'antidote connu pour le thiotépa.

L'état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être instaurées si elles sont médicalement indiquées.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AC01

Mécanisme d'action
Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié du point de vue chimique et pharmacologique à la moutarde à l'azote. On pense que l'action radiomimétique du thiotépa s'exerce par libération de radicaux éthylène-imines, qui, à l'instar de la radiothérapie, perturbent les liaisons de l'ADN, par exemple par alkylation de la guanine en N-7, rompant la liaison entre la base purique et le sucre et libérant de la guanine alkylée.

Sécurité et efficacité cliniques
Le traitement de conditionnement doit produire une cytoréduction et idéalement l'éradication de la maladie. L'effet toxique dose-limitant du thiotépa est l'ablation de la moelle, ce qui permet une augmentation rapide des doses avec la perfusion d'une GCSH autologue. Dans le cas d'une GCSH allogénique, le traitement de conditionnement doit être suffisamment immunosuppresseur et myéloablatif pour éviter le rejet du greffon par l'hôte. En raison de ses caractéristiques hautement myéloablatives, le thiotépa accroît l'immunosuppression et la myéloablation chez le receveur, renforçant ainsi la prise de la greffe ; cela compense la perte des effets du greffon contre les cellules malignes ou GvL (graft versus leukemia), liés à la GVHD. En tant qu'agent alkylant, le thiotépa produit l'inhibition la plus profonde de la croissance des cellules tumorales in vitro avec la plus faible augmentation de la concentration en médicament. Grâce à son absence de toxicité extramédullaire en dépit d'augmentations de la dose jusqu'au-delà des doses myélotoxiques, le thiotépa est utilisé depuis des décennies en association avec d'autres médicaments de chimiothérapie préalablement à une GCSH autologue et allogénique.
Les résultats d'études cliniques publiées étayant l'efficacité du thiotépa sont résumés ci-dessous.

GCSH autologue

Maladies hématologiques
Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS,Disease free survival) : Un taux estimé à 43 % à cinq ans a été rapporté, confirmant que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces dans le traitement de patients présentant des maladies hématologiques.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d'un an égaux ou inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d'efficacité. Dans certains des traitements de conditionnement qui ont été évalués, des taux de rechute inférieurs à 60 % ont également été rapportés à 5 ans.
Survie globale (OS, overall survival) : L'OS variait entre 29 % et 87 % pour un suivi allant de 22 à 63 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM, Regimen related mortality) et mortalité liée à la greffe (TRM,Transplant related mortality) : Des valeurs de RRM allant de 2,5 % à 29 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 21 % à 1 an, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques.
Tumeurs solides
Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages indiqués pour des périodes de suivi de plus d'un an confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue constituent des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des tumeurs solides.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d'un an inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d'efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute de 35 % et de 45 % ont été rapportés respectivement à 5 ans et à 6 ans.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 30 % et 87 % pour un suivi allant de 11,7 à 87 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de RRM entre 0 % et 2 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 7,4 %, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant des tumeurs solides.

GCSH allogénique

Maladies hématologiques
Prise de la greffe : La prise de la greffe a été obtenue (92 % à 100 %) dans tous les traitements de conditionnement mentionnés et il a été considéré qu'elle intervenait dans le délai attendu. Par conséquent, il peut être conclu que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont myéloablatifs.
Réaction du greffon contre l'hôte (GvHD : graft versus host disease) : Tous les traitements de conditionnement évalués démontraient une faible incidence de GvHD aiguë de grade III-IV (de 4 % à 24 %).
Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages rapportés pour des périodes de suivi supérieures à 1 an et jusqu'à 5 ans confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH allogénique sont des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des maladies hématologiques.
Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d'un an inférieurs à 40 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d'efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute inférieurs à 40 % ont également été rapportés à 5 ans et à 10 ans.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 31 % et 81 % pour un suivi allant de 7,3 à 120 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs faibles ont été rapportées, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH allogénique, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques.

Population pédiatrique

GCSH autologue

Tumeurs solides
Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement rapportés incluant du thiotépa.
Survie sans maladie (DFS) : Pour un suivi de 36 à 57 mois, la DFS se situait entre 46 % et 70 % dans les études mentionnées. Compte tenu du fait que tous les patients avaient été traités pour des tumeurs solides à haut risque, les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement de patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été rapportés, les taux de rechute aux temps compris entre 12 et 57 mois variaient de 33 % à 57 %.
Compte tenu du fait que tous les patients souffraient de tumeurs solides récurrentes ou de pronostic défavorable, ces taux étayent l'efficacité des traitements de conditionnement à base de thiotépa.
Survie globale (OS) : L'OS était de 17 % à 84 % pour un suivi de 12,3 à 99,6 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de RRM entre 0 % et 26,7 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 18 %, confirmant la sécurité des traitements de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.

GCSH allogénique

Maladies hématologiques
Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement évalués incluant du thiotépa, avec un taux de succès de 96 % à 100 %. La récupération hématologique a eu lieu dans le délai attendu.
Survie sans maladie (DFS) : Des pourcentages de 40 % à 75 % pour un suivi supérieur à 1 an ont été rapportés. Les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivis d'une GCSH allogénique sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement de patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été rapportés, le taux de rechute se situait entre 15 % et 44 %. Ces données étayent l'efficacité des schémas de conditionnement à base de thiotépa pour toutes les maladies hématologiques.
Survie globale (OS) : L'OS variait entre 50 % et 100 % pour un suivi allant de 9,4 à 121 mois.
Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de RRM de 0 % à 2,5 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 30 %, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH allogénique chez des patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.

Absorption
L'absorption du thiotépa dans le tractus gastro-intestinal est peu fiable : une instabilité en milieu acide empêche l'administration du thiotépa par voie orale.

Distribution
Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après une administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques du principe actif suivent un modèle à deux compartiments avec une phase de distribution rapide. Le volume de distribution du thiotépa est important et il a été rapporté qu'il varie entre 40,8 l/m2 et 75 l/m2, indiquant une distribution dans la totalité de l'eau de l'organisme. Le volume apparent de distribution du thiotépa semble indépendant de la dose administrée. La fraction non liée aux protéines présente dans le plasma est de 70 à 90 % ; une liaison insignifiante du thiotépa à des gamma-globulines et une liaison minimale à l'albumine (10 à 30 %) ont été rapportées.
Après administration intraveineuse, l'exposition au médicament dans le LCR est pratiquement équivalente à celle du produit présent dans le plasma ; le rapport moyen entre les ASC dans le LCR et le plasma pour le thiotépa est de 0,93. Les concentrations dans le LCR et le plasma de TEPA, premier métabolite actif du thiotépa ayant été décrit, sont supérieures aux concentrations du composé parent.

Biotransformation
Le thiotépa est soumis à un métabolisme hépatique rapide et intense et des métabolites ont pu être détectés dans les urines 1 heure après la perfusion. Les métabolites sont des agents alkylants actifs, mais il reste à découvrir le rôle qu'ils jouent dans l'activité antitumorale du thiotépa. Le thiotépa subit une désulfurisation oxydative via les familles d'isoenzymes des cytochromes P450, CYP2B et CYP3A en son métabolite principal et actif, le TEPA (triéthylènephosphoramide). La quantité totale excrétée de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100 % de la totalité de l'activité alkylante, ce qui indique la présence d'autres métabolites alkylants. Pendant la conversion des conjugués au glutathion (GSH) en conjugués à la N-acétylcystéine, il se forme des conjugués au GSH, à la cystéinylglycine et à la cystéine. Ces métabolites ne se retrouvent pas dans l'urine, et, s'ils se forment, ils sont probablement excrétés dans la bile ou sous forme de métabolites intermédiaires rapidement convertis en thiotépa-mercapturate.

Élimination
La clairance totale du thiotépa se situait entre 11,4 et 23,2 l/h/m2. La demi-vie d'élimination variait de 1,5 à 4,1 heures. Les métabolites TEPA identifiés, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate, sont tous excrétés dans l'urine. L'excrétion urinaire du thiotépa et du TEPA est presque complète après 6 et 8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de 0,5 % pour le médicament inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa- mercapturate.

Linéarité/non-linéarité
Il n'y a pas de preuve claire de saturation des mécanismes de clairance métabolique à hautes doses de thiotépa.

Populations spéciales

Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du thiotépa à fortes doses chez les enfants âgés de 2 à 12 ans ne paraissent pas différentes de celles rapportées chez des enfants recevant 75 mg/m2 ou chez des adultes recevant des doses similaires.

Dysfonction rénale
Les effets de la dysfonction rénale sur l'élimination du thiotépa n'ont pas été évalués.

Dysfonction hépatique
Les effets de la dysfonction hépatique sur le métabolisme et l'élimination du thiotépa n'ont pas été évalués.

TEPADINA a un impact considérable sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Il est probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation vertigineuse, céphalées et vision trouble pourraient affecter ces fonctions.

Aucune étude conventionnelle de toxicologie aiguë et en administration répétée n'a été réalisée.
Le thiotépa s'est avéré génotoxique in vitro et in vivo et carcinogène chez la souris et le rat.
Il a été montré que le thiotépa diminue la fertilité et interfère avec la spermatogenèse chez les souris mâles et diminue la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il était tératogène chez la souris et le rat et fœtolétal chez le lapin. Ces effets ont été observés à des doses inférieures à celles utilisées chez l'Homme.

Préparation de TEPADINA
Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.
Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est recommandé de porter des gants pour préparer la solution injectable. En cas de contact accidentel de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront être abondamment rincées à l'eau.

Activation et reconstitution
La poche de TEPADINA doit être reconstitué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0.9 %) pour préparations injectables. La solution reconstituée finale est obtenue en rompant la soudure pelable de la poche à compartiment double et en mélangeant les contenus des compartiments (poudre et solvant) jusqu’à dissolution complète de la poudre.

Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.
N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension.

Ajustement des doses en fonction de la posologie (rubrique Posologie et mode d'administration)
Afin de garantir la dose à administrer, il peut être nécessaire de procéder à un ajustement en prélevant ou en ajoutant de la solution, de la façon suivante :

  • Prélèvement (si la dose requise est inférieure à 400 mg) prélever le volume approprié de solution reconstituée (1 mg/mL) à l’aide d’une seringue graduée en utilisant le port luer (étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice), ou installer une pompe à perfusion avec la quantité en mL de médicament à administrer ;

  • ajout (si la dose requise est supérieure à 400 mg)
    transférer le volume approprié de solution reconstituée de flacons de TEPADINA 15 mg ou 100 mg (10 mg/mL) dans la poche de perfusion de TEPADINA 400 mg par le port luer dédié (étape 5 des instructions d'utilisation dans la notice).

Administration
La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être jetées.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables.
La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution.

Élimination
TEPADINA est exclusivement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription réservée aux médecins compétents en CANCEROLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE.
Réservé à l'usage HOSPITALIER.

Poudre et solvant pour solution pour perfusion. 

Poudre : poudre blanche
Solvant : solution claire, essentiellement exempte de particules visibles, pH 4.5-7.0.

TEPADINA est fourni sous forme de poche à compartiment double, contenant 400 mg de poudre dans un des compartiments et 400 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans l'autre compartiment.

La poche de TEPADINA 400 mg est en copolymère en bloc polyoléfine/styrène et assemblée avec trois tubes fabriqués dans le même matériau polyoléfine/styrène, munis de différents systèmes d'obturation :

  • port twist-off (polypropylène ou élastomère thermoplastique) ;
  • connecteur sans aiguille composé d'un obturateur luer lock (silicone/polycarbonate) et d'un bouchon connecteur (polypropylène) ;
  • port aveugle, utilisé uniquement pendant la fabrication (lyophilisation), en polypropylène, équipé d'un bouchon de lyophilisation en chlorobutyle et scellé par des opercules aluminium type flip-off.

Chaque poche est conditionnée dans un emballage en aluminium.

Boîte de 1 poche.

Chaque poche contient 400 mg de thiotépa.
Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.

Excipient à effet notoire
 Chaque poche de solution reconstituée contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Poudre
Aucun

Solvant
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables